Сложные хромосомные перестройки

Согласно данным разных источников, в современном мире бесплодны 10–18% пар. Бесплодием страдают около 7% мужчин и 12% женщин во всем мире. Причины его бывают разными, и некоторые из них связаны со структурными перестройками в хромосомах – так называемыми хромосомными аберрациями.

Эти перестройки бывают разного характера. Например, фрагмент хромосомы может «потеряться» или развернуться на 180 градусов, или фрагмент одной хромосомы «переезжает» на другую, добавляется или отсутствует целая хромосома. Последствия различаются в зависимости от характера изменений.

Иногда в клетках сочетается сразу несколько разных типов хромосомных аберраций – такое явление называется сложными хромосомными перестройками. Сокращенно его обозначают как CCRs – от английского словосочетания «complex chromosomal rearrangements». CCR – редкое явление, но это одна из причин бесплодия.

Прежде чем говорить о них подробнее, разберемся, какие бывают типы хромосомных аберраций, и как они могут проявляться.

Какие изменения могут происходить в хромосомах?

Выделяют следующие основные типы хромосомных перестроек:

• Делеция – потеря одного или нескольких нуклеотидов ДНК. Размеры выпавшего участка бывают разными – от одного нуклеотида («буквы» генетического кода) до целого фрагмента хромосомы. Делеции являются причиной большого количества генетических заболеваний, например, они ответственны примерно за две трети случаев муковисцидоза.
• Дупликация – явление, при котором участок хромосомы дублируется и с этого момента представлен двумя или более копиями. Размер дублированного участка ДНК, как и при делеции, бывает самым разным. Среди всех живых существ дупликации чаще всего встречаются у растений, и они сыграли большую роль в эволюции многих организмов, в том числе человека. У современных людей они вызывают некоторые генетические заболевания. Например, болезнь Шарко-Мари-Тута, при которой поражаются нервы и возникает мышечная слабость, часто связана с дупликацией гена PMP22, расположенного в хромосоме №17.
• Инверсия – поворот участка ДНК на 180 градусов. При этом сама ДНК может остаться целой, либо теряются участки на концах развернувшегося участка. Инверсию можно сравнить с ситуацией, когда из книги вырывают страницу, а затем вклеивают ее верх ногами. Если продолжить ее чтение, то получится полная бессмыслица. Так же и информация с развернувшегося участка ДНК больше не может считываться правильно – генетический код оказывается «перевернутым».
• Транспозиция – перенос небольших участков ДНК внутри одной хромосомы или между разными хромосомами. Они происходят с участием особых мобильных (подвижных) генетических элементов.
• Транслокация – ситуация, когда хромосомы обмениваются участками. Характерный пример заболевания у человека, вызванного такой аберрацией, – филадельфийская хромосома. У таких людей развивается хронический миелогенный лейкоз и некоторые другие типы лейкозов. Причина в том, что в клетках возникает аномальная хромосома, которая состоит из частей 9 и 22 хромосом. В результате ген BCR сливается с геном фермента-киназы ABL. Вместе они кодируют неправильный гибридный белок, из-за которого активируется бесконтрольное размножение клеток.
• Инсерция – вставка в хромосому дополнительного участка ДНК. Его длина может быть от одного нуклеотида до целого участка хромосомы. Эффект зависит от размеров добавочного участка. Иногда это никак не проявляется, а иногда приводит к генетическим заболеваниям.

Еще важно знать, что хромосомные аберрации бывают сбалансированными и несбалансированными. В первом случае сохраняется нормальный объем генетического материала, а во втором определенное его количество теряется или добавляется.

При сложных хромосомных перестройках сочетаются разные типы этих аберраций. Например, в одних и тех же клетках могут быть обнаружены инсерция и транслокация.

Что представляют собой сложные хромосомные перестройки?

В определении CCR играет важную роль понятие «точка разрыва». Это место, где происходит нарушение целостности хромосомы. Например, при делеции в хромосоме есть две точки разрыва: фрагмент ДНК отрывается с двух концов, «теряется», а оставшиеся концы хромосомы соединяются между собой.

Сложными хромосомными перестройками называют такие, при которых возникает более двух точек разрыва в двух и более хромосомах. Это может приводить к снижению фертильности в результате остановки гаметогенеза – процесса созревания половых клеток.

CCRs могут возникать de novo (то есть в процессе развития организма) или передаваться по наследству. В 75% случаев они появляются de novo. В зависимости от числа точек разрыва и количества задействованных хромосом выделяют четыре типа сложных хромосомных перестроек:

• I тип – самый простой. При этом типе количество точек разрыва соответствует числу вовлеченных хромосом. Иными словами, на каждую хромосому приходится по одной точке разрыва. Эти CCRs наиболее частые и обычно они наследуются по материнской линии.
• II тип – исключительная сложная хромосомная перестройка. При этом в одной из задействованных хромосом возникает как минимум две точки разрыва. Например, происходит транслокация, сочетающаяся с инверсией или инсерцией в одной из хромосом. Такие аберрации обычно возникают de novo. Описаны случаи с максимальным числом задействованных хромосом, равным семи, с 15 точками разрыва.
• III тип – двойная/тройная двусторонняя транслокация. При этом типе перестройки возникает две или три отдельных транслокации.
• IV тип – инсерционная транслокация. Это несбалансированный тип CCR, при котором возникают как минимум три точки разрыва, что приводит к вариабельному количеству копий фрагментов ДНК.

Как это проявляется?

В 30% случаев при сложных хромосомных перестройках встречаются три точки разрыва, в 29% случаев – четыре. При большем количестве разрывов сильно повышается риск пороков развития – у носителя аберрации он достигает 30–50%, а у его потомства – 20–90%. В плане репродуктивной функции CCRs могут вести к следующим последствиям:

• Снижение фертильности и бесплодие. Это происходит из-за нарушения созревания половых клеток. Тем не менее, как показывает ряд исследований, у 50% мужчин со сбалансированными CCR сперматозоиды способны к оплодотворению. Если пациенту поставлен диагноз «бесплодие», то для получения беременности можно воспользоваться донорским материалом.
• Носитель может передать хромосомную аберрацию потомству, и при большом количестве точек разрыва это грозит пороками развития, которые могут быть тяжелыми и несовместимыми с жизнью. По некоторым данным, каждый разрыв в эухроматиновых участках – там, где сконцентрированы важные гены – повышает вероятность пороков развития и умственной отсталости на 3,5%.

Как диагностируют сложные хромосомные перестройки?

Сложные хромосомные перестройки можно выявить с помощью следующих тестов:

• Кариотипирование – исследование под микроскопом специальным образом окрашенных хромосом. Особенно эффективна для выявления CCR современная методика спектрального кариотипирования (spectral karyotyping — SKY). При этом проводят 24-цветное флуоресцентное окрашивание целых хромосом, и перестройки идентифицируют по цвету.
• Флуоресцентная гибридизация in situ (FISH) основана на специфическом присоединении к определенным участкам хромосом специальных флуоресцентных меток, после чего их можно идентифицировать. Таким способом можно исследовать кровь, сперматозоиды, клетки эмбриона и плода.
• Секвенирование – современные методики, позволяющие «прочитать» генетический код и обнаружить в нем мельчайшие изменения на уровне отдельных нуклеотидов.

Показаниями к исследованиям на простые и сложные хромосомные аберрации являются бесплодие, невынашивание беременностей, подозрение на хромосомные нарушения, задержка полового развития, пороки развития, отсутствие менструаций у женщин, нарушения в спермограмме у мужчин, причину которых не удается установить.

В Репробанке генетическое тестирование проходят все кандидаты в доноры яйцеклеток и сперматозоидов. Мы обследуем доноров на носительство всех наиболее распространенных генетических патологий, и это позволяет нам предоставлять нашим пациентам максимально качественный материал, минимизировать риск развития генетических заболеваний у ребенка.

Автор статьи

Любакова Анастасия Владимировна

Врач клинический генетик

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

+7 (499) 116-54-05

info@reprobank.ru