Синдром Кальмана
Синдром Кальмана, или синдром Каллмана, представляет собой особую разновидность гипогонадотропного гипогонадизма – состояния, при котором гипофиз не вырабатывает достаточного количества гонадотропных гормонов, управляющих развитием репродуктивной системы.
В результате нарушается половое созревание, у человека не развиваются должным образом вторичные половые признаки, снижается фертильность, вплоть до бесплодия.
Для синдрома Каллмана характерно то, что эти признаки сочетаются с утратой обоняния.
Впервые этот синдром в 1944 году описал американский психиатр Франц Йозеф Каллманн. Он предположил, что нехватка половых гормонов и отсутствие обоняния у одного и того же человека могут быть связаны между собой и обусловлены одним и тем же генетическим нарушением, особенно если подобные проблемы уже встречались в семье.
На данный момент известно, что заболевание может возникать при дефектах разных генов.
Распространенность синдрома Кальмана, по некоторым данным, составляет один случай на 10–30 тысяч мальчиков и примерно один случай на 120 тысяч девочек.
Почему развивается заболевание?
Известно более 20 генов, нарушения в которых приводят к синдрому Каллмана. Большинство случаев связано с поломками в генах ANOS1 (KISS1) и FGFR1, также дефекты часто встречаются в генах CHD7, FGF8, PROK2 и PROKR2. У некоторых людей одновременно повреждены сразу два или несколько генов. Но при этом 35–45% случаев заболевания невозможно объяснить известными на данный момент генетическими аномалиями. Также выявлены некоторые мутации, которые способствуют возникновению симптомов синдрома Каллмана, но вряд ли сами по себе способны вызывать заболевание.
В большинстве случаев эти генетические дефекты влияют на миграцию нейронов во время внутриутробного развития. В результате нарушается формирование структур мозга – обонятельной луковицы и гипоталамуса. Первая, как следует из названия, отвечает за обоняние, а гипоталамус в норме должен вырабатывать гонадотропин-рилизинг-гормон (ГнРГ), активирующий производство гонадотропных гормонов гипофиза. В свою очередь, гормоны гипофиза регулируют работу половых желез (яичек и яичников). Из-за этой цепочки событий и возникает характерное сочетание симптомов.
Симптомы
Клиническая картина при синдроме Кальмана несколько различается от пациента к пациенту. Многие симптомы становятся заметны только во время полового созревания:
- отсутствие волос на лобке и в подмышечных впадинах, низкий рост;
- у девочек: отсутствие менархе (не начинаются месячные), роста молочных желез;
- у мальчиков: недоразвитие полового члена (микропенис), отсутствие роста волос на лице, огрубения голоса.
Нарушение обоняния варьирует от частичного снижения (гипосмия) до полного отсутствия (аносмия). Многие люди с синдромом Каллмана не знают о том, что они не могут чувствовать запахи, до тех пор, пока это не обнаружится в какой-нибудь ситуации, или пока не будут проведены соответствующие исследования в клинике.
Взрослых могут беспокоить такие симптомы, как:
- низкий уровень энергии, постоянное чувство усталости;
- лишний вес;
- частые смены настроения;
- низкое либидо;
- бесплодие;
- отсутствие менструаций у женщин.
Возможны и другие проявления. Они встречаются не у всех пациентов, и ученым пока не совсем понятно, как некоторые из них связаны с генетическими нарушениями, выявляемыми при синдроме Кальмана:
- Крипторхизм – неопущение яичек в мошонку, выявляется у мальчиков при рождении.
- Расщелины верхней губы и нёба – также сразу видны при рождении.
- Аномалии зубов.
- Сколиоз.
- Односторонняя агенезия почки – отсутствие одной из почек.
- Аномалии костей рук или ног.
- Нарушение слуха.
- Бимануальная синкинезия – состояние, при котором одна рука повторяет все движения второй, что мешает заниматься некоторыми задачами, например игрой на музыкальных инструментах.
- Атаксия – нарушение координации движений.
- Аномалии печени, сердца, мочевого пузыря и других внутренних органов.
Методы диагностики
В большинстве случаев родители ребенка замечают проблему, когда он достигает подросткового возраста, но при этом у него отсутствуют признаки полового созревания, и он отстает от сверстников в росте. В 60–80% случаев такая ситуация связана с физиологической конституциональной задержкой полового развития. В ней нет ничего страшного, просто половое созревание происходит немного позже, чем у сверстников. Это может быть связано с генетикой, индивидуальными особенностями и некоторыми внешними факторами. В остальных случаях задержка связана с различными патологиями, и синдром Каллмана – лишь одна из них. Разобраться в причинах часто бывает весьма сложно.
На приеме врач расспрашивает о симптомах, собирает анамнез, выясняет, встречались ли похожие расстройства у других членов семьи.
Затем, чтобы установить диагноз, могут быть назначены исследования:
- Анализы крови на тироксин, тиреотропный гормон (ТТГ), инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1), лютеинизирующий, фолликулостимулирующий и другие гормоны.
- Общеклинические анализы крови и мочи помогают выявить признаки воспалительных и аутоиммунных процессов, которые могли стать причиной задержки полового созревания.
- Исследование слуха – аудиометрия.
- МРТ головы помогает оценить состояние обонятельных луковиц в головном мозге.
- УЗИ почек.
- Электроэнцефалографию (ЭЭГ) проводят, чтобы обнаружить нарушения в электрической активности мозга.
- Кариотипирование (изучение количества и структуры хромосом) назначают, если у ребенка есть явные аномалии развития, которые могут указывать на генетическое нарушение.
Выявить мутации, связанные с синдромом Кальмана, можно с помощью генетического тестирования. Эта задача усложняется тем, что нарушения могут происходить в разных генах, и почти в половине случаев так и не получается ничего обнаружить.
Лечение
Способов исправить гены, «вырастить» в головном мозге новую обонятельную луковицу и «отремонтировать» гипофиз с гипоталамусом на текущем этапе развития медицины не существует. Но можно стимулировать развитие вторичных половых признаков, устранить аномалии развития и купировать симптомы. Эти цели и преследует лечение при синдроме Каллмана.
Например, врач может назначить:
- тестостерон в виде инъекций, накожных пластырей или гелей для мужчин;
- таблетки или пластыри с эстрогенами и прогестероном для женщин;
- инъекции ГнРГ, чтобы стимулировать овуляцию у женщин;
- инъекции хорионического гонадотропина (ХГЧ), чтобы повысить фертильность у женщин и увеличить количество сперматозоидов у мужчин.
Расщелины губы и нёба, неопущение яичек, маленький размер пениса, аномалии рук, ног, зубов – всё это можно исправить хирургическим путем. При сколиозе с пациентом занимается врач-ортопед. С эмоциональной нестабильностью и депрессией помогают справиться психотерапевты, психологи.
Иногда встречается так называемый обратимый синдром Кальмана, когда без лечения сама по себе восстанавливается продукция тестостерона, фертильность. На данный момент такие случаи описаны только у мужчин.
Каков прогноз? Синдром Каллмана не относится к тем генетическим заболеваниям, которые сокращают жизнь. Но на продолжительность и качество жизни могут повлиять некоторые его проявления, такие как аномалии сердца, остеопороз, бесплодие.
Может ли человек с синдромом Кальмана завести ребенка, и может ли заболевание передаться потомству?
Синдром Кальмана – не приговор в плане фертильности. Зачастую с помощью заместительной гормональной терапии получается активировать производство и созревание половых клеток. Такие люди могут иметь детей.
С наследованием заболевания всё немного сложнее. Известные гены проявляют себя по-разному. Например, при мутации в ANOS1 отмечается X-сцепленный рецессивный тип наследования. Дефектный ген находится в X-хромосоме. В клетках мужчин она всего одна, поэтому для развития заболевания достаточно всего одной мутантной копии ANOS1. У женщин две X-хромосомы. Ген, связанный с заболеванием, является рецессивным («слабым»), поэтому чтобы девочка родилась больной, она должна получить сразу две хромосомы с неправильным геном – по одной от отца и матери. Это менее вероятное событие. На данный момент не зарегистрировано ни одного такого случая у девочек. Еще одна характерная особенность: отец не может передать мутацию в гене ANOS1 сыну, потому что мальчики всегда получают X-хромосому от матерей.
Чаще всего синдромом Кальмана с дефектом в ANOS1 болеют мальчики, и аномальный ген они получают от здоровых матерей-носительниц.
При мутациях в других генах синдром Каллмана чаще всего наследуется по аутосомно-доминантному типу. Человеку достаточно получить одну дефектную копию гена от отца или от матери, чтобы развилось заболевание. Реже встречается аутосомно-рецессивный тип наследования, при котором для развития болезни должны присутствовать две дефектные копии гена.
У некоторых пациентов родители здоровы и не являются носителями. Мутация происходит de novo вскоре после оплодотворения, и в дальнейшем ее содержат все клетки организма.
Если человек болен или является носителем синдрома Кальмана, то в случае желания завести ребенка ему настоятельно рекомендуется выполнить ЭКО с предимплантационной генетической диагностикой (ПГД). Во время этой процедуры проверяют гены эмбрионов.
Если же зачать с применением собственных половых клеток не получается, или риск передачи заболевания ребенку очень высок, то рекомендуется рассмотреть возможность использования донорских яйцеклеток или сперматозоидов.
Если вы планируете воспользоваться донорским материалом, то мы приглашаем вас записаться на бесплатную онлайн-консультацию к нашему врачу-специалисту. Он подробно расскажет о том, как наследуются разные признаки и заболевания, ответит на все ваши вопросы.
Автор статьи
Коротеева Полина Павловна
Врач клинический генетик
Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.
