Нарушения формирования пола: разновидности и генетические дефекты, которые к ним приводят
Нарушения формирования пола (НФП) – обширная группа патологий, которые развиваются в результате атипичного (неправильного) развития внутренних и наружных половых органов мужской и женской репродуктивной системы. Некоторые из этих состояний можно обнаружить сразу после рождения ребенка, если его наружные половые органы имеют измененное строение. В других случаях диагноз устанавливают значительно позже, в течение жизни, если у человека отмечается задержка или отсутствие полового созревания, нехарактерные вторичные половые признаки, бесплодие.
Причинами нарушений формирования пола становятся генетические дефекты, неправильное развитие тканей во внутриутробном периоде, гормональные сбои. В этой статье мы рассмотрим основные группы патологий и генетические нарушения, которые за ними стоят.
Различные варианты синдрома Клайнфельтера
Данное нарушение встречается у одного из 500–600 новорожденных мужского пола. Типичный генотип таких мальчиков обозначается как 47, XXY, то есть у них присутствует одна лишняя половая X-хромосома. Дополнительных хромосом может быть и несколько. Проявления синдрома Клайнфельтера бывают разными, и он диагностируется в разном возрасте. Наиболее характерные проявления:
- высокий рост, непропорционально длинные ноги и руки;
- брахицефалия – широкий и короткий череп;
- низкая линия роста волос на затылке;
- клинодактилия мизинцев – искривление и отклонение от нормальной оси;
- небольшие деформации ушных раковин;
- радиоульнарный синостоз – состояние, при котором между лучевой и локтевой костями в верхней части имеется «мостик» из костной или фиброзной ткани;
- поперечная складка, проходящая через середину ладони;
- сколиоз (деформация позвоночника);
- некоторые неврологические нарушения (атаксия, тремор, судороги);
- снижение либидо, в некоторых случаях импотенция в результате снижения уровней половых гормонов;
- оволосение в области половых органов по женскому типу;
- у половины мальчиков с синдромом Клайнфельтера возникает гинекомастия – увеличение молочных желез.
Синдром Клайнфельтера относится к числу генетических состояний, которые наиболее часто становятся причиной мужского бесплодия. У большинства таких мужчин в спермограмме обнаруживается азооспермия (отсутствие сперматозоидов) или тяжелая олигозооспермия (снижение числа сперматозоидов). Легкая олигозооспермия обнаруживается лишь в редких случаях – при мозаицизме, когда часть клеток в организме имеет нормальный набор хромосом, а часть – лишние X-хромосомы.
Обнаруживаются патологические изменения и при исследовании ткани яичек под микроскопом: вторичная гиперплазия клеток Лейдига, фиброз семенных канальцев, гиалиноз. Анализ FISH (флуоресцентная гибридизация in situ – метод исследования ДНК в хромосомах) в большой доле сперматозоидов выявляет анеуплоидию (изменение хромосомного набора). Она возникает из-за нерасхождения хромосом во время деления клеток.
Истинный гермафродитизм (овотестикулярная форма НФП)
Истинный гермафродитизм – привычное для многих врачей название данной патологии, а в соответствии с современной терминологией она называется овотестикулярной формой нарушения формирования пола. К ней приводят различные генетические дефекты. Проявляется овотестикулярная форма НФП в виде развития половых желез сразу по женскому и мужскому типам. При гистологическом исследовании обнаруживают как ткань яичек, так и яичников – в одной гонаде или обеих. Встречается данное нарушение у одного новорожденного из 20 тысяч.
Признаки патологии видны сразу после рождения: гениталии новорожденного одновременно напоминают и мужские, и женские. Чаще всего они похожи на мужские, но с нарушениями развития, характерными для недостатка мужских половых гормонов: искривлением полового члена и смещением наружного отверстия мочеиспускательного канала (гипоспадия), расщеплением мошонки (отчего она напоминает женские большие половые губы).
По внешним признакам 60% людей с овотестикулярной формой НФП относят к мужскому полу, 40% – к женскому. Причем это не зависит от того, присутствует ли в клетках человека Y-хромосома.
Двойственное строение половых желез выражается в разных формах:
- одностороннее – с одной стороны половая железа одновременно имеет признаки строения мужской и женской (овотестис), а с другой стороны находится яичко или яичник;
- двухстороннее – с обеих сторон овотестис;
- альтернативное – с одной стороны яичко, а с другой – яичник; эта форма встречается наиболее редко.
Яичко может находиться в мошонке, но нередко происходит его неопущение, и оно обнаруживается в паховом канале. Яичник и овотестис всегда находятся в брюшной полости.
В 60% случаев при овотестикулярной форме НФП кариотип выглядит как 46, XX. В 33% случаев обнаруживается мозаицизм – клетки тела несут разные наборы хромосом, чаще всего 46, XX/46, XY. У 7% больных кариотип 46, XY.
ХХ-инверсия пола (синонимы: синдром ХХ-мужчины, синдром Де ля Шаппеля)
Инверсией пола называется состояние, при котором человек имеет генотип одного пола, а фенотип (строение половых органов, внешние признаки) – другого. У одного из 20 тысяч новорожденных мальчиков встречается синдром Де ля Шаппеля, в соответствии с современной терминологией – ХХ-тестикулярная форма НФП.
В 85–90% случаев данный синдром возникает из-за того, что в клетках присутствует ген SRY. Одного его без Y-хромосомы достаточно, чтобы генетическая девочка выглядела как мальчик. В большинстве случаев это происходит из-за хромосомной перестройки, которая называется транслокацией: фрагмент Yp11, содержащий ген SRY, переносится на X-хромосому, реже – на аутосому (хромосому, не относящуюся к половым). Иногда причиной становится гоносомный мозаицизм – разновидность мозаицизма, который возникает на самых ранних этапах развития и присутствует как в клетках тела, так и половых клетках. Причем симптомы не зависят от того, насколько большой фрагмент Y-хромосомы присутствует в геноме.
Дополнительный вклад в развитие патологии вносят вторая активная X-хромосома и отсутствие генов локуса AZF. Из-за этого у XX-мужчин в извитых семенных канальцах яичек отсутствует сперматогенный эпителий. Следствием становятся азооспермия и бесплодие.
У некоторых больных отмечаются нарушения, характерные для дефицита мужских половых гормонов в организме:
- неопущение яичек в мошонку – крипторхизм;
- искривление полового члена и смещение наружного отверстия уретры – гипоспадия;
- увеличение молочных желез – гинекомастия;
- недоразвитие половых желез – гипогонадизм;
- недостаточно выраженные вторичные половые признаки по мужскому типу.
XY-дисгенезия гонад (синдром Свайера)
Другие названия этой патологии – «чистая», полная дисгенезия гонад. Синдром Свайера – состояние, можно сказать, обратное синдрому Де ля Шаппеля. В данном случае рождается девочка с мужским набором хромосом. Среди всех детей с кариотипом XY это состояние встречается у одного новорожденного на 20 тысяч. Его характерные особенности:
- при ней не бывает двойственности развития половых желез, когда под микроскопом они одновременно напоминают мужские и женские;
- психологические черты таких людей соответствуют женским.
Диагноз чаще всего устанавливают, когда девочка достигает подросткового возраста, и у нее не происходит нормального полового созревания. Родители обращаются к врачу, потому что у девочки долго не развиваются вторичные половые признаки, не появляются первые месячные. Реже поводом становится злокачественная опухоль в половых железах, возникшая из-за их неправильного развития. Из-за повышенного риска этого осложнения таким девочкам показано удаление половых желез в детстве или в более старшем возрасте – сразу после того, как установлен диагноз. В дальнейшем назначают заместительную гормональную терапию, чтобы обеспечить формирование вторичных половых признаков и предотвратить остеопороз из-за дефицита гормонов.
У женщин с синдромом Свайера нет собственных яйцеклеток, но они могут забеременеть и родить ребенка с применением донорских ооцитов после проведения ЭКО. Это генетическое нарушение обычно сопровождается гипоплазией (недоразвитием) матки. Для вынашивания беременности важно, чтобы степень гипоплазии была небольшой.
Врожденная дисфункция коры надпочечников с полной или частичной реверсией пола (кариотип 46, ХУ)
Врожденная дисфункция коры надпочечников (ВДКН) встречается очень редко – у одного новорожденного на миллион. Заболевание наследуется по аутосомно-рецессивному механизму – мы рассказывали о нем в этой статье.
ВДКН с реверсией пола проявляется нарушением функции коры надпочечников, возникающим в раннем возрасте, и женскими или неоднозначными наружными половыми органами, вне зависимости от хромосомного набора. Это происходит в результате мутации в гене CYP11A1. В более легких случаях признаки недостаточности надпочечников проявляются позже, и они менее тяжелые. У детей с кариотипом 46, XY наружные половые органы могут варьироваться от мужских до женских. Встречается недоразвитие (гипоплазия) или полное отсутствие надпочечников.
Основные симптомы ВДКН включают:
- усиленную пигментацию кожи;
- тошноту, рвоту;
- повышенную утомляемость.
Если не начать своевременно лечение, то может развиться опасное для жизни осложнение – сольтеряющий криз.
Лечение ВДКН с реверсией пола включает заместительную гормональную терапию и операции, направленные на коррекцию гениталий. Такие люди страдают бесплодием, поэтому при желании завести ребенка им показано использование донорских половых клеток.
В Репробанке люди с генетическими нарушениями, страдающие бесплодием, могут выбрать подходящего донора ооцитов или сперматозоидов среди сотен анкет в каталоге. Каждый наш донор проходит тщательное обследование, в том числе генетическое тестирование. Это помогает снизить риск рождения ребенка с генетическими нарушениями.
Автор статьи
Любакова Анастасия Владимировна
Врач клинический генетик
Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.
