Митохондриальные заболевания

Митохондриальными заболеваниями называют группу генетических нарушений, вызывающих дефекты в окислительном фосфорилировании – цепочке биохимических реакций, с помощью которых клетки запасают энергию. Эти расстройства возникают из-за поломок в ядерной и митохондриальной ДНК, кодирующих структурные и функциональные белки митохондрий.

По оценкам экспертов, такие нарушения встречаются у одного из 5000 новорожденных, и они способны передаваться от родителей детям. Это приводит к целому ряду заболеваний, одни из которых в большей степени затрагивают определенные органы, а другие носят системный характер. Симптомы возникают из-за того, что клетки получают недостаточное количество энергии и в итоге не могут эффективно работать.

Что представляют собой митохондрии, и какие функции они выполняют?

Митохондрии – это своего рода клеточные энергетические станции, они есть у всех эукариот. В них происходит окислительное фосфорилирование с участием сахаров и кислорода, и в результате энергия запасается в виде химических связей в молекуле аденозинтрифосфата – АТФ. Эти молекулы – главное «топливо» организма. Митохондрии обеспечивают клетки энергией примерно на 90%.

Уникальная особенность митохондрий в том, что это единственные клеточные органеллы, у которых есть своя ДНК (вся остальная хранится в ядре клетки, в хромосомах). Митохондриальная ДНК состоит из 16 500 пар оснований («букв» генетического кода) и включает 37 генов. Относительно ядерной ДНК, содержащей 19 969 активных генов, это совсем немного, но здесь тот самый случай, когда мал золотник, да дорог. Тринадцать митохондриальных генов кодируют важнейшие ферменты для окислительного фосфорилирования, а остальные – транспортную РНК (тРНК) и рибосомную РНК (рРНК). Эти соединения нужны для того, чтобы «переводить» генетический код в аминокислотную последовательность белка.

Всего же митохондриальный протеом (то есть совокупность всех белков митохондрий) насчитывает около 1000 соединений. Все белки, которые не кодируются собственными митохондриальными генами, закодированы в ядерной ДНК. И нарушения в этих генах также способны приводить к заболеваниям.

Как проявляются митохондриальные болезни?

Традиционно принято считать, что причинами всех симптомов при митохондриальных заболеваниях являются нарушения в окислительном фосфорилировании. Но в последние годы было накоплено немало знаний о роли митохондриальных и ядерных белков в митохондриальных функциях, роли ядерных генов в регуляции митохондриального гомеостаза. В настоящее время известно, что при митохондриальных заболеваниях возникают дефекты в липидной среде, митохондриальной трансляции (синтезе первичной структуры белков), делении и слиянии митохондрий. Клиническая картина болезни зависит от того, какие именно нарушения возникли, к каким последствиям в клетке они привели, и какие органы затронуты в большей степени. Возможны нарушения со стороны внутренних органов, опорно-двигательного аппарата, психические расстройства.

Вот некоторые примеры патологий, связанных с митохондриями:

• Митохондриальная энцефалопатия с лактатацидозом и инсультоподобными эпизодами (MELAS) возникает в результате мутаций в митохондриальных генах MT-ND1, MT-ND5, MT-TH, MT-TL1 и MT-TV. Более чем в 80% случаев виновата мутация под названием A3243G в гене MT-TL1. Заболевание может проявляться в виде эпизодов, напоминающих инсульт, судорог, лактатацидоза (повышение уровня молочной кислоты в крови, проявляющееся в виде головокружения, тошноты, рвоты, беспокойства), глухоты, мышечной слабости, деменции.
• Наследственная оптическая нейропатия Лебера (LHON) связана с мутациями в четырех митохондриальных генах: MT-ND1, MT-ND4, MT-ND4L и MT-ND6. Заболевание приводит к потере зрения на оба глаза, как правило, в возрасте до 25 лет. Ученые не могут точно сказать, почему болезнь избирательно поражает только зрительный нерв. Возможно, вмешиваются другие генетические нарушения и факторы внешней среды.
• Синдром Лея (подострая некротизирующая энцефалопатия) поражает центральную нервную систему. Чаще всего заболевание развивается в возрасте до 2 лет – это так называемая инфантильная, или классическая форма. Начало в более позднем возрасте встречается реже. Синдром Лея проявляется в виде затрудненного глотания, трудности с кормлением ребенка, диареи, рвоты, сниженного мышечного тонуса, хронического плача, повышенной раздражительности, ослабленных рефлексов.
• Синдром Кернса – Сейра (KSS) в большинстве случаев связан с делецией (утратой части генетического материала) в митохондриальной ДНК. «Потеряться» может от 1000 до 10000 пар оснований, в большинстве случаев – 4997 пар. В первую очередь синдром Кернса – Сейра влияет на глазные мышцы, вызывая офтальмоплегию, и поражает сетчатку (пигментная ретинопатия). Из-за этого человек плохо видит, особенно в темноте. Другие возможные проявления – глухота, деменция, нарушения сердечной проводимости, сахарный диабет, нарушение походки и координации движений, слабость в руках и ногах, эпизоды судорог.
• Миоклоническая эпилепсия с разорванными мышечными волокнами (MERRF) обусловлена мутацией в тРНК, из-за которой нарушается синтез всех белков, кодируемых митохондриальной ДНК. Заболевание может начинаться в разном возрасте, от подросткового до 40–50 лет жизни. Основные симптомы: эпилептические приступы, расстройство координации движений из-за нарушения работы мозжечка, нарастающая мышечная слабость.
• Наследственный диабет и глухота по материнской линии (MIDD) обусловлены мутациями как минимум в трех митохондриальных генах: MT-TL1, MT-TK и MT-TE. У таких людей развивается сахарный диабет, а глухота особенно сильно выражена на высокие тона.

Эффективного лечения для всех этих патологий не существует. Можно лишь уменьшить симптомы. В некоторых случаях нарушения в митохондриальной ДНК выражены настолько сильно, что приводят к смерти ребенка в первые дни или даже часы после рождения.

Некоторые заболевания нельзя назвать «чисто» митохондриальными, но нарушения в митохондриях играют важную роль в их патогенезе. Это такие патологии, как возрастная потеря слуха, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Хантингтона, боковой амиотрофический склероз. В этой области регулярно публикуются новые исследования.

Может ли ребенок унаследовать такое заболевание от родителей?

Да, может. Механизмы развития митохондриальных расстройств бывают разными.

• Если мутация возникла в ДНК самих митохондрий, то унаследовать такое заболевание можно только от матери. Ведь и сами митохондрии наследуются исключительно по материнской линии. В сперматозоиде митохондрия всего одна. Она снабжает мужскую половую клетку энергией, а после оплодотворения частично теряется вместе с хвостиком, частично разрушается. Так что все митохондрии в теле любого человека – это потомки митохондрий ооцитов его матери.
• Если нарушение произошло в ядерной ДНК, кодирующей белки митохондрий, то ребенок может унаследовать патологию как от матери, так и от отца. Возможен аутосомно-доминантный (для развития заболевания достаточно одного дефектного гена) и аутосомно-рецессивный (должны встретиться два дефектных гена от обоих родителей) тип наследования.
• Некоторые мутации возникают de novo случайным образом: у родителей их не было, а у ребенка появились.

Можно ли предотвратить рождение больного ребенка?

Начнем с того, что митохондриальные заболевания способны вызывать очень много разных симптомов, а иногда протекают совсем бессимптомно. Из-за этого зачастую их диагностика очень сложна. Заподозрить патологию можно по симптомам, семейному анамнезу, результатам обследования. Установить точный диагноз помогают генетические и биохимические тесты.

Современные ученые и стартапы пытаются разработать эффективные методики, которые помогали бы женщинам с митохондриальными заболеваниями рожать здоровых детей. Например, уже появились на свет первые дети с применением технологии митохондриального замещения – когда ядро из «больной» яйцеклетки переносят в здоровую донорскую. Но такие процедуры доступны пока еще далеко не везде. Например, в России их не применяют. Для людей с митохондриальными расстройствами в нашей стране остается только один вариант – использование донорских половых клеток. Такой услугой можно воспользоваться в Репробанке. У нас представлен обширный каталог доноров, и каждый из них прошел тщательное обследование, в том числе генетические тесты.

Автор статьи

Коротеева Полина Павловна

Врач клинический генетик

Ведёт генетическое обследование доноров Репробанка, осуществляет подбор доноров для пар, имеющих ранее рождённых детей с установленной генетической патологией.

+7 (499) 116-54-05

info@reprobank.ru